原创双靶点优化CAR-T细胞疗法治疗恶性脑胶质瘤的临床研究

一、临床需求 

脑胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤，中国人群发病率(5~8)/10万人，根据最新报道，2022年脑胶质瘤新发病例数超8万人，其对传统治疗不敏感，常侵犯脑功能区，严重影响患者生活质量及存活时间，最常见的胶质母细胞瘤患者中位生存时间仅14.4~16.3个月，5年生存率不足10%,2022年脑胶质瘤死亡人数5.7万人。作为全球难治性肿瘤之一，其高致残率、高致死率对我国人民的生命健康构成了巨大威胁，为青壮年男性第一位、女性第三位肿瘤死因，也成为我国肿瘤十大主要死因之一。由于脑胶质瘤“冷肿瘤”的特点及较高的肿瘤异质性，目前常规的分子靶向治疗、单抗类药物的治疗效果不佳。开发靶点稳定、临床适用可靠的CAR-T细胞疗法是细胞治疗领域的前沿发展方向。 

二、产品研发 

项目简述：项目组在前期有关白血病的研究基础上，结合复发胶质母细胞瘤本身特点，在中国人群脑胶质瘤组学数据库(CGGA)中筛选并鉴定肿瘤特异性抗原靶点，并兼顾CAR-T的杀伤及免疫调节能力，自主研发了新型增强序列优化，设计了特异性靶向CD44/CD133抗原的嵌合抗原受体的自体T细胞(Tris-CAR-T), 研究结果显示，Tris-CAR-T细胞能够有效抑制颅内原位成瘤动物模型的肿瘤生长且具有良好的安全性。 

核心优势：自主研发新型Tris-CAR-T细胞疗法，与国际国内同类产品相比，该疗法具有：第四代CAR-T细胞结构、靶向肿瘤干细胞的全新双靶点、胞内段原创性改造和瘤腔/脑室内局部给药等独特优势。 

研究进展：正在开展Tris-CAR-T细胞治疗复发胶质母细胞瘤的单臂、单中心探索性临床研究(ClinicalTrials.gov; NCT05577091),前期结果显示疗效显著、安全性好。 

三、创新团队 

项目负责人及团队： 

江涛，主任医师，教授，博士生导师，中国工程院院士，北京学者，北京市“高创计划”领军人才，北京市先进工作者，国务院特殊津贴专家，中国医学科学院学部委员，北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长。先后担任中国医师协会和中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会首任主任委员、中国神经科学学会神经肿瘤分会主任委员，是我国脑功能保护手术理念的率先实践者与手术策略的主要创建者，脑肿瘤领域的学术带头人；以第一或通讯作者发表SCI论文202篇，总影响因子(IF)958.4, H指数56, IF>10共22篇，封面文章8篇，4篇入选爱思唯尔高被引论文(Top 1%)。主持制定国家卫生健康委《脑胶质瘤诊疗指南(2022)》和《脑胶质瘤诊疗规范(2018)》，主持编写临床指南5部（含国际指南1部），主编专著9部。获国家发明专利14项、国际专利2项、软件著作权19项，6项实现转化；以第一完成人获国家科技进步奖二等奖1项、省部级一等奖2项。研究成果获美国Lucien Levy最佳原创性研究提名奖，2018年度“中国生命科学十大进展”“中关村国际前沿科技创新大赛总决赛冠军”，2021年度“中国生物信息学十大进展”。 

北京市神经外科研究所： 

北京市神经外科研究所创建于1960年3月，是国内最早建立以神经外科研究为重点的公益性研究所，现任所长江涛院士。在首任所长赵以成、第二任所长王忠诚的带领下，研究所已发展为科研、教学、临床为一体的、亚洲最大、在世界上享有声誉的神经外科研究机构。“世界卫生组织神经科学研究与培训中心”“北京神经外科学院”“中国医师协会神经内镜医师培训基地”“脑肿瘤研究北京市重点实验室”“中枢神经损伤研究北京市重点实验室”“神经电刺激研究与治疗北京市重点实验室”“脑肿瘤研究北京市国际科技合作基地”和“脑胶质瘤研究国际合作暨临床试验平台”均设在研究所。北京市神经外科研究所自创建起一直承担着国家及首都神经科学发展与神经系统疾病转化医学研究的工作，取得了辉煌的成就。 

四、转化流程 

研发应用方面：项目组在前期研究的基础上，结合复发胶质母细胞瘤本身特点，在中国人群脑胶质瘤组学数据库(CGGA)中筛选并鉴定肿瘤特异性抗原靶点，并兼顾CAR-T的杀伤及免疫调节能力，自主研发了新型增强序列优化(IL7Rα截短体)，设计了慢病毒载体转染的特异性靶向CD44/CD133抗原的嵌合抗原受体的自体T细胞(Tris-CAR-T)，并且完成了体内外临床前研究，研究结果显示，Tris-CAR-T细胞能够有效抑制颅内原位成瘤动物模型的肿瘤生长且具有良好的安全性。 

知识产权方面：相关技术已授权国家发明专利9项，申请国际专利8项，具备良好的专利布局。 

转化合作方面：项目组在临床前研究完成后即开始寻找合适的合作方开展转化合作相关工作的沟通，于2021年4月立项，并与天士力医药集团股份有限公司签订合作开发与许可合同，共同推进TrisCAR-T项目的临床验证。2022年10月获得NCT编号(NCT05577091).2023年9月，于北京召开启动会，合作转化项目正式启动。目前正在开展Tris-CAR-T细胞治疗复发胶质母细胞瘤的单臂、单中心探索性临床研究，系统地评估Tris-CAR-T细胞肿瘤原位注射的安全性、药代动力学特征及临床疗效，前期结果显示，Tris-CAR-T细胞疗法安全性好，疗效显著。 

五、特色分析 

项目转化特色：项目采取专利许可的方式，与上市药企合作推进临床试验的形式完成转化，由上市药企出资完成后续临床试验，研究团队在产品上市后获得销售额提成收益。许可的合作方式，保留了北京市神经外科研究所在合作期限内知识产权的所有权。该项目是首个在北京市卫生健康委获批备案的细胞疗法。同时该技术产品所处的领域内目前全球无获批上市的脑胶质瘤CAR-T产品，虽然近年脑胶质瘤CAR-T赛道逐渐火热，但靶点较为集中，也多为三代技术，双靶CAR-T产品为第四代CAR-T技术，从靶点组合和CAR-T技术上较竞品均具有明显优势。 

项目转化亮点：结合合作双方优势资源和相关转化经验，依托北京市神经外科研究所在神经外科的优势科研及临床平台资源。同时合作方天士力生物医药股份有限公司已建立完整的产品研发转化体系和相关实验室，在创新药研发方面具备较好的科研转化平台和转化人才队伍，可支撑靶向药、细胞治疗及试剂盒相关产品从成药性评价、中试开发、非临床药理毒理研究、临床研究、国内注册及国外注册等成果转化全链条，可为产品注册和后续转化落地提供有力支撑。 

项目成功关键因素：合作双方长期互信为基础，知识产权保护良好，前期实验成果完整，已建立成熟的转化流程。