重组融合IgA1蛋白酶治疗IgA肾病

一、临床需求 

IgA肾病是以IgA1为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积的原发性肾小球病，是我国乃至全世界最常见的肾脏疾病之一，也是青年人尿毒症最常见的病因。现有的治疗策略可以在一定程度上延缓肾功能恶化，但大部分患者仍在预期寿命内进展至终末期肾病。因此，临床迫切需要新的特异性治疗方式，这需要我们深入研究IgA肾病的发生机制，寻找新的治疗靶点，开发出更有效的药物，以满足IgA肾病治疗的需求。 

二、产品研发 

来自北京大学第一医院（北大医院）肾脏内科的科研团队采用肠道共生菌来源的IgA1特异性内切酶AK183全长序列N端与人IgG1的Fc段，构建了长效AK183融合蛋白酶(Fc-AK183), 临床前试验显示这种蛋白酶可以完全清除循环系统内的IgA1，并且快速（3天内）清除肾脏沉积的IgA1，从而达到完全免疫学缓解。 

目前IgA肾病的特异性药物研发思路主要集中在两个方面：一是上游抑制IgA产生，二是下游抑制IgA于肾脏沉积后诱发的补体激活。全球已知在研的新药约二十余种。团队研发的IgA蛋白酶有以下优势： 

(1)IgA清除能力强，此药物不仅能够完全清除循环系统中的IgA，而且还能够快速清除肾脏沉积的IgA. 

(2)快速减少蛋白尿，使用此药物后可以快速使蛋白尿转阴，而目前国际上新药蛋白尿的降低量是30%~40%，疗效有限。 

(3)适应证广泛，此药物达到肾脏沉积IgA完全清除的时间在1周内，适合于各类风险患者，尤其对于快速进展型肾小球肾炎患者，此药物有独特优势。 

三、创新团队 

北大医院肾脏内科IgA肾病课题组是国际上知名的IgA肾病研究团队，长期致力于探索IgA肾病的发病机制及治疗研究，承担了多项国家级课题和横向课题，近五年累计获得科研经费超1500万元。该研究团队设计并完成了国际多中心临床试验TESTING研究，在国际上提出了安全有效的IgA肾病激素治疗方案，相关成果连续两次在The Journal of the American Medical Association(JAMA)发表。此外，该团队通过建立动物模型，探索了IgAl糖基化在疾病进展中的作用，开发了IgA肾病无创诊断试剂盒并成功进行了科技成果转化。 

研究团队还与上海礼邦医药公司建立了联合实验室，在上海新桥、美国芝加哥设立实验室，分别负责融合蛋白酶的纯化、样品生产和辅助合同研发和生产组织(CDMO)进行新药生产；同时，英国国家罕见肾脏疾病登记处(RaDaR)IgAN罕见病组负责人，乔纳森·巴拉特(Jonathan BARRATT)、美国斯坦福肾小球疾病中心主任，理查德·拉法耶特(Richard LAFAYETTE)等专家担任国际顾问成员，为团队的研究方向和策略提供了高水平的指导和参考。 

四、转化流程 

药品研发于2019年获得国家杰出青年基金支持启动，2021年初步完成药品的设计，在进行专利技术评估、高价值专利培育后，同年递交了国家发明专利和国际专利合作条约(PCT)专利申请，在专利申请获得申请号后，相关药物研发的工作在肾脏病学顶级刊物Journal of the American Society of Nephrology (JASN)投稿并发表。2022年北京大学第一医院与上海礼邦医药经谈判商定以“授权使用、联合开发”的方式进行转化，双方最终达成转化协议的合同金额为2.07亿元。同时，科研团队与合作方一起设立北京-上海-芝加哥实验室，用于后续的药品研发工作。目前，此药品已通过国家药品监督管理局（国家药监局）的药品审评中心绿色通道申请，正在进行Ⅰ期临床试验申报工作，2024年申请新药临床试验。 

五、特色分析 

这一成功案例是高价值的临床转化的典范，根源于对疾病治疗实际临床需求的深刻理解、科学严谨的设计和卓越的基础及临床研究。研究团队通过构建长效AK183融合蛋白酶，针对临床问题提供了创新性解决方案。严谨的科研方法和优质的成果为新药研发奠定了坚实基础，其转化过程也展现了医学科研向高价值临床转化的成功路径。