靶向整合素小分子抑制剂治疗前列腺癌

一、临床需求 

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，也是男性泌尿生殖系统恶性肿瘤中发病率最高的疾病，且近年来发病率正逐年攀升。对于晚期前列腺癌患者，内分泌治疗是首选方法，但大多数患者在治疗12~24个月后会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。尽管新一代抗雄激素药物能够延长CRPC患者生存期，但也无法避免原发性或获得性耐药的产生，目前CRPC患者平均生存期仅为2~3年，并且高达90%的患者会发生骨转移，严重影响患者的生活质量及预后。因此，前列腺癌治疗药物的耐药性以及骨转移问题是迫切需要解决的临床问题，需要针对性地研发创新药物，为患者提供更为有效的治疗手段。 

二、产品研发 

整合素参与到肿瘤进展的每一个环节，是克服肿瘤多重耐药和转移的重要靶点，但尚无获批上市的抗肿瘤药物。目前临床阶段的在研药物主要是抗体类及基于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸，Arg-GlyAsp(RGD)序列的多肽类药物，但由于该类药物可诱导整合素受体构象转为部分活化状态，加重促血管新生等不良反应的发生，阻碍其临床进展，因此开发非RGD序列的靶向整合素的小分子药物是整合素疗法的前沿方向。团队基于虚拟筛选、分子动力学模拟、表面等离子共振、微量热泳动等技术发现了一类全新的与整合素靶点具有高亲和力的非RGD序列小分子抑制剂，临床前试验显示该整合素抑制剂能够有效抑制前列腺癌耐药及骨转移进展，且具有良好的成药性。团队研发的靶向整合素的小分子抑制剂具有以下优势： 

(1)新靶点:“First in Class”药物，目前尚无整合素抑制剂上市用于肿瘤治疗。 

(2)新结构：结构新颖，没有类似母核结构的化合物报道具有整合素抑制活性，有望成为首个可口服的整合素靶向小分子药物，填补世界空白。 

(3)新机制：通过抑制整合素，作用于下游PI3K/AKT、ERK、JAK/STAT3等通路，不仅抑制肿瘤生长、转移及血管新生，还能激活免疫抑制微环境，具有多种临床联合用药的可能性。 

(4)高效低毒：安全性良好，而且体内外抗前列腺癌活性优于恩杂鲁胺。恩杂鲁胺等AR受体拮抗剂长期使用，会产生耐药性，而基于整合素开发的小分子抑制剂无潜在耐药性。 

三、创新团队 

项目负责人庞晓丛副主任长期致力于前列腺癌骨转移与耐药机制研究，承担了多项国家级、省部级科研项目，北京市杰出青年科学基金项目负责人，入选中国科协青年人才托举工程、北京市科协青年人才托举工程。目前以第一作者或通讯作者在国际权威杂志Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)、The Journal of the American Medical Association Oncology(JAMA Oncology)等发表科学引文索引(SCI)论文20余篇，平均影响因子(IF)>10，论文累计引用超1000次，入选“全球前2%顶尖科学家榜单”。在成果转化方面，已授权国内专利4项，国际专利合作条约(PCT)专利1项，软件著作权3项。基于相关贡献及学术影响力，担任国际基础与临床药理学联合会(IUPHAR)青年学者委员、中国药理学会临床药理专业委员会青年委员会秘书长、北京药理学会理事等。 

团队负责人崔一民教授深耕新药临床试验一线近三十年，作为主要研究者先后设计实施了109种研究药物的166项药物临床试验，为国内多家生物医药企业提供新药研发和产业化服务，加速了14种国外创新药在国内上市，让境外新药尽早惠及中国患者；促进了5种国内创新药、15种改良型新药在国内上市，为患者提供了药效增强、副作用降低或服药依从性增加等更具临床优势的药物，产生了巨大的经济和社会效益。 

团队依托北京大学第一医院研究型病房、北京大学临床药理研究所，联合北京大学药学院，以1类抗肿瘤创新药物研究为抓手，各学科协同攻关，开展基于临床价值的新药研发，在靶点发现与确认、候选药物设计、成药性评价、新递送系统开发、临床评价等关键环节建成若干个专优特新技术平台，形成全方位、集成式新药研发与评价体系，实现创新产品的高效转化。 

四、转化流程 

药品研发工作于2019年获得国家自然科学基金青年科学基金项目支持启动，后续获得国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金杰出青年科学基金项目及院内的高水平医院重大孵育项目的资助。2020年项目获得整合素抑制剂的先导化合物C19，并经过多次反复的结构优化，找到高亲和力及高抗肿瘤的活性化合物，于2021年申请发明专利，2022年获批专利，并完成体内外活性研究、药效学评价、安全性评价及初步药代动力学研究，研究成果于2023年发表于STTT杂志(IF =39.3)。在此期间，研究成果在中国医药创新与投资大会发布，并在《健康报》进行宣传报道，受邀在世界药理学大会（英国）进行大会报告，引起国内外关注。该项目成果获得第三届首都医学创新与成果转化项目展示与科技评价活动一等奖、首届首都医学科技创新成果转化优促计划赋能项目等多项奖励。该项目在北京市卫生健康委主办、北京市医药卫生科技促进中心承办的2024年度“首都医学科技创新成果转化优促计划”工作总结会上与百洋医药集团正式签约，合同金额7000万元。 

五、特色分析 

由于整合素作用特点及调控机制的复杂性，整合素靶向药物的研发进程并不理想。从过去靶向整合素药物研发中获得的一个重要启示是整合素药物研发的成功依赖于对整合素调控机制的深入理解和未被满足的临床需求。项目从前列腺癌治疗的难点与痛点问题出发，发现整合素是克服抗雄激素药物治疗耐药与前列腺癌骨转移的有效靶点，而整合素抑制剂有望实现对这两大“卡脖子”问题的“双重打击”。项目在对整合素抑制剂结构设计中引入“碱性”氮原子，锁定整合素使其处于“闭合”状态，更加安全有效，在去势抵抗性前列腺癌及骨转移前列腺癌适应证中具有重大临床应用前景。