前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂的开发及核素显像探针的转化

一、临床需求 

前列腺癌是全球男性高发癌症类型。随着我国人口老龄化程度的加深，发病率逐年快速上升，而且我国前列腺癌患者的早诊早治率低，中晚期比例高，预后效果差。中国前列腺癌患者每年新发约8万例，其中近1.2万例为晚期前列腺癌患者。前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向核素药物的出现为前列腺癌的精准诊断带来了突破性进展。作为前列腺癌特异性的生物标志物，PSMA在约92%的前列腺癌病灶中过量表达，靶向PSMA的核素显像药物可有效发现前列腺癌病灶。当前国际上该领域已有多种药物获（美国）食品药品监督管理局(FDA)批准用于前列腺癌病灶的检测，其诊断灵敏度达74%~96%，特异性接近100%。但是该类药物主要经泌尿系统排泄，由于前列腺癌解剖位置与膀胱毗邻，膀胱的高背景信号会在一定程度上干扰原位病灶的检出，影响其早期诊断和准确分期的性能。 

二、产品研发 

来自北京大学第一医院核医学科的科研团队基于三七素与谷氨酸竞争结合谷氨酸受体的生物学特性，经过大量筛选与优化，开发出高性能的“三七素-脲”PSMA靶向核素药物P137，亲和力高达80 pmol/L，在肿瘤摄入量及特异性方面实现大幅提升。在与“谷氨酸-脲”探针PSMA-617（2022年3月国际首个获FDA批准的PSMA诊疗一体化药物）的头对头对比试验中，P137在高灵敏度与高特异性显像的基础上，提升膀胱本底代谢清除性能近5倍，有效规避了前列腺附近膀胱本底干扰，提高了早期原发病灶诊断灵敏度，同时降低了非必要辐射损伤(Eur J Nucl Med Mol Imaging,2022,49:1030-1040)。“三七素-脲”全新结构PSMA靶向探针的发现突破了近20年PSMA靶向探针研究中的“谷氨酸”不可替代理论极限，阐明了全新作用机制，检测灵敏度由85%提升至91%. 

三、创新团队 

北京大学第一医院核医学科杨兴课题组以临床需求为导向，发展高性能放射性药物研发与生物评价的创新方法，解决诊疗灵敏度与临床转化的瓶颈问题；完成了多类前列腺癌及肿瘤微环境靶向创新放射性药物的研发，实现了瞬间分泌靶点的高灵敏度在体分子影像，开展了新药临床转化的研究工作并推动了临床精准诊疗，使近2000例患者受益。 

杨兴教授近5年承担各类课题11项，经费总额近1400万元。以通讯作者身份发表科学引文索引(SCI)论文23篇，包括临床医学领域国际权威学术期刊Journal of Clinical Investigation(J Clin Invest)1篇, Nature旗下综合性学术期刊Nature Communications(Nat Commun)2篇，肿瘤学领域国际权威学术期刊Clinical Cancer Research(Clin Cancer Res)1篇等。授权第一发明人发明专利10项，完成签约价值2000万元的专利技术转让1项，实现新型核素药物临床转化研究4项。 

四、转化流程 

“三七素-脲”PSMA靶向核素药物P137，在完成院内临床制剂平台搭建及相关资质备案后，开展临床转化研究。在《第四类放射性药品使用许可证》和相关伦理的支持下，团队已开展P137临床转化试验1700余例，明确了低肾脏与膀胱本底的优势，诊断灵敏度提高至91%、特异性近100%，显著提升了前列腺癌原位病灶检测及临床分期效能，相关发明专利以2000万元签约价值转让云南白药股份有限公司，联合推动新药临床研究申请(IND申请)与临床试验的开展。公司已开发全自动核素标记技术，实现符合《药品生产质量管理规范》(GMP)¹⁸F-P137规模化制剂。同时，P137在北京大学肿瘤医院、空军军医大学西京医院等多家单位开展临床应用。 

该项目于2019年获得国家自然科学基金面上项目的支持，2020年完成药物设计，并于2020年8月申请发明专利，2021年4月获批，相关文章于2021年8月发表在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging期刊上。2022年相关发明专利以2000万元签约价值转让云南白药股份有限公司，2022年11月专利权人变更为云南白药。2023年7月24日，联合云南白药集团成立云核医药（天津）有限公司，一期投资1.2亿元，正式启动核药研发平台建设。2023年12月递交IND申请，2024年获批IND并完成临床Ⅰ期安全性试验，正在启动Ⅱ期临床试验，预计2027年产品上市。 

五、特色分析 

前列腺癌作为全球男性高发癌症类型，临床需求迫切，项目针对的临床问题具有高度的现实意义和应用价值。项目在PSMA靶向核素药物领域实现了技术突破，提高了诊断灵敏度和特异性，解决了现有技术的不足。与云南白药的合作，利用其在药物研发、生产和市场推广方面的优势，为产品的临床转化和市场推广提供了有力保障。 

该项目代表了医学科研向高价值临床转化的典型案例，转化金额达到2000万元，显示出其商业价值和市场潜力。“三七素-脲”类药物的研发与临床转化，填补了我国在高特异性PSMA新型核素探针知识产权领域的空白，并有效规避了膀胱本底干扰，成为临床需求拉动型转化的代表案例。