放射性核素标记的过氧化氢酶及其应用

一、临床需求 

癌症患者中80%~90%的死亡直接或间接归因于耐药性。缺氧驱动癌症的发展和进展，是形成免疫抑制性肿瘤微环境，以及引发肿瘤耐药性的关键因素之一。越来越多的证据表明，缓解肿瘤缺氧微环境，对增敏放疗、化疗及免疫治疗的疗效，改善肿瘤耐药有重要意义。目前已有多种方法尝试改善肿瘤缺氧，如重金属元素增敏放疗、使用NO模拟O₂的作用、血流调节剂、血管生成剂和高压氧舱等，这些策略能够短暂改善肿瘤部位的缺氧环境，增效外照射治疗，但是其作用效力不够持久，最终治疗的效果不尽如人意。 

二、产品研发 

与正常组织相比，肿瘤微环境通常表现出更高的细胞内过氧化氢(H_{2}O_{2})浓度，内源性H_{2}O_{2}氧化为O_{2}是肿瘤供氧的有效策略。放射性核素治疗利用放射性核素（β或α核素）标记的癌细胞特异性分子向癌细胞传递细胞毒性剂量的辐射，最大限度地减少对周围正常组织的损伤。且放射性核素可以通过核医学成像技术进行可视化，以评估放射性药物的靶向性，这与现有的治疗方法相比具有显著优势，符合精准治疗的战略目标。该项目拟构建可以用于晚期实体瘤治疗，同时可以持续改善肿瘤乏氧，并重塑肿瘤免疫抑制微环境的核素治疗药物。 

项目在前期研究中构建了基于过氧化氢酶的放射性核素治疗探针¹⁷⁷Lu-CAT，体外细胞实验研究证实^{1 7 7}L u - C A T可以缓解肿瘤细胞的缺氧，提高氧分压；且肿瘤细胞诱导缺氧状态，与^{1 7 7}L u - C A T共孵育，可以提供缺氧肿瘤细胞对X射线的敏感性，增敏治疗效果。但是在荷瘤鼠肿瘤组织的动物成像及生物分布数据显示，¹⁷⁷Lu-CAT在12h即从肿瘤区域分布到全身，并随代谢排出。为了使核素治疗探针持久且集中滞留于肿瘤区域，项目团队进一步开发了177Lu-过氧化氢酶/海藻酸钠制剂(^{1 7 7}L u - C A T / A L G)。海藻酸钠是从海带和马尾藻中提取出来的一种多糖高分子聚合物，其分子链中GG片段，可与二价金属阳离子(C a^{2 + }、 F e^{2 + }、C u^{2 + })交联，形成水凝胶。海藻酸钠符合有关生物相容性、生物降解性和毒性的安全要求，不具有免疫性、毒性或免疫原性。^{1 7 7}L u - C A T / A L G瘤内注射入肿瘤组织后，海藻酸钠迅速与肿瘤细胞外液中的（C a^{2 + }结合形成水凝胶，将^{1 7 7}L u固定在肿瘤区域，明显延长治疗药物在肿瘤内的滞留时间，保证持续高效的肿瘤杀伤，且对周围正常组织的损伤较小。 

三、创新团队 

项目负责人及团队 

杨志，北京大学肿瘤医院研究员、博士生导师。现任北京大学肿瘤医院核医学科主任，北京市核医学质量控制和改进中心主任；学术任职：国家药品监督管理局放射性药物研究与评价重点实验室主任。一直致力于肿瘤相关放射性药物的研发及临床转化工作，获批国家发明专利17项，实现技术转让4项，转让总金额为6290万元人民币。先后组织承担国家高技术研究发展计划(“863”计划)国家重点项目1项，科技部重点研发计划、支撑计划各1项，国家自然科学基金7项，北京市自然科学基金4项。以第一/通讯作者发表文章250余篇，其中SCI文章近150篇。曾获得中华医学科技奖二等奖、三等奖；北京市科学技术奖三等奖；华夏医学科技奖三等奖；北京市医学科技奖三等奖。 

北京大学肿瘤医院 

北京大学肿瘤医院是三级甲等肿瘤专科医院，是国家肿瘤学重点学科，国家临床重点学科建设项目，肿瘤科、病理科国家临床重点专科建设项目单位；在多种中国常见肿瘤诊治方面居国内领先、国际先进水平；作为组长单位参与了胃癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等诊疗规范的制定；主持和承担多项国家级重点研究课题，拥有教育部、北京市“恶性肿瘤发病机制及转化研究”重点实验室，国家药品监督管理局放射性药物研究与评价重点实验室。 

四、转化流程 

项目从2020年2月开始，与苏州大学刘庄教授团队合作，共同开发了¹⁷⁷Lu-CAT(ALG)分子探针，之后陆续开展了该探针在细胞水平及动物水平的安全性及有效性评价。 

知识产权方面，于2022年4月27日申请放射性核素标记的过氧化氢酶及其应用的专利，并最终获得授权。 

转化合作方面，2022年6月30日，北京大学肿瘤医院与北京法伯新天医药科技有限公司就该项目举行了科技成果转化签约仪式，核医学科团队研发的此项科技成果以990万元的价格，以现金及股权的形式成功签约转让。 

五、特色分析 

该项目主要特色为核心机制创新：借助于放射性核素治疗技术，以过氧化氢酶为标记前体，进行治疗核素¹⁷⁷Lu和标记，构建放射性核素治疗探针¹⁷⁷Lu-过氧化氢酶分子探针。项目可实现将治疗核素更长时间地滞留于肿瘤区域，减少对周围组织的损伤；放射性核素治疗除了直接破坏癌细胞外，辐射还可以激活免疫反应，这种现象被称为“原位疫苗接种”。该项目联合免疫佐剂、免疫治疗等，增强肿瘤的免疫效应，达到对远端肿瘤、转移瘤或复发肿瘤的抑制。 

与¹²⁵I粒子源植入技术相比，此技术不需要取出粒子，可以通过生物代谢排出体外，安全性更高；^{9 0}Y -微球经动脉介入栓塞技术主要应用于肝癌的治疗，而¹⁷⁷Lu-过氧化氢酶除了用于肝癌治疗外，还可以用于乳腺癌、宫颈癌、肾癌等多种不能手术或者耐药晚期实体瘤患者的治疗，打破晚期实体瘤治疗不可及的困境。此外，¹⁷⁷Lu-过氧化氢酶可有效地持续改善肿瘤乏氧状态，这是^{1 2 5}I粒子源植入技术以及⁹⁰Y-微球经动脉介入栓塞技术都无法做到的。 

基于极具创新的核心技术，该项目的转化金额可观，流程顺畅。